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赛可平

来源:生命之花 时间:2015-02-28 09:22 浏览量:11276

赛可平

吗替麦考酚酯分散片说明书

 

赛可平®

核准日期:2007年03月12日

修改日期:2007年09月13日

          2009年07月01日

                  

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

警示语:

由于免疫抑制作用,本品可增加感染机会,也可引发淋巴瘤。有免疫治疗和管理实体脏器移植经验的医师方可使用本品。使用本品的病人,应在具有一定资质条件的医疗机构内接受管理。负责维持治疗的医师,应该不断完善病人的随访信息。

 育龄女性用药者必须采用避孕措施。医生应告知女性患者,妊娠期间使用吗替麦考酚酯可能增加流产和先天性畸形风险。

 

【药品名称】

通用名称:吗替麦考酚酯分散片

商品名称:赛可平

英文名称:Mycophenolate Mofetil Dispersible Tablets

汉语拼音:Matimaikaofenzhi Fen San Pian

【成    份】

本品主要成份为吗替麦考酚酯。

化学名称:

2 - 吗啉代乙基 ( E ) - 6 - (1, 3 - 二氢 - 4 - 羟基 - 6 - 甲氧基 - 7 - 甲基 - 3 - 氧代 - 5 - 异苯并呋喃基) - 4 - 甲基 - 4 - 己烯盐 

分子式:C23H31NO7

分子量:433.48 

【性  状】

本品为白色或类白色片。

【适应症】

吗替麦考酚酯适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应。吗替麦考酚酯应该与环孢素A或他克莫司和皮质类固醇同时应用。

【规  格】

0.25g

【用法用量】

肾脏移植:

成人:对肾移植患者,推荐口服剂量为1克,一天两次(日剂量为2克)。虽然在临床试验中用过每次1.5克,一天两次(日剂量为3克),且是安全和有效的, 但在肾脏移植中并没有效果上的优势。  每天接受2克吗替麦考酚酯的患者在总的安全性上比接受3克的患者要好。

肝脏移植:

成人肝脏移植患者推荐口服剂量为每次0.5-1克,一天两次 ( 每日剂量1-2克)。

在肾脏、心脏或肝脏移植后应尽早开始口服吗替麦考酚酯治疗。食物对MPA AUC 无影响,但使MPA Cmax下降40%。因此推荐吗替麦考酚酯空腹服用。但是对稳定的肾脏移植患者,如果需要吗替麦考酚酯可以和食物同服。

肝功能异常的患者:伴有严重肝实质病变的肾脏移植患者不需要做剂量调整。但是,其他原因的肝脏疾病是否需要做剂量调整不清楚(见【药理毒理】和【药代动力学】)。对伴有严重肝实质病变的心脏移植患者尚无数据。

老年人:合适的推荐剂量肾脏移植患者为1克,一天两次,肝脏移植患者为0.5-1克,一天两次(见【老年用药】)。

剂量调整

对于有严重慢性肾功能损害(肾小球滤过率<25ml/min/1.73m2)的肾移植患者,在度过了术后早期后, 应避免使用大于每次1克,一天两次的剂量。而且这些患者需要严密观察。肾移植后移植物功能延迟恢复的患者, 无需调整剂量(见【药理毒理】、【药代动力学】和【注意事项】)。

严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植的资料暂缺。如果潜在的益处大于潜在的危害,严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植后可以使用吗替麦考酚酯。

如果出现中性粒细胞减少(绝对中性粒细胞计数<1.3103/μl),  吗替麦考酚酯应暂停或减量,进行相应的诊断性检查和适当的治疗(见【注意事项】和【不良反应】)。

【不良反应】

 与免疫抑制剂使用有关的不良反应特征经常难以建立,一方面是因为基础疾病的存在,另一方面是因为其他多种药物的联合应用。

临床试验

在预防性肾脏,心脏和肝脏的排斥治疗反应过程中,使用吗替麦考酚酯联合环孢霉素和皮质类固醇激素的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少症、败血症以及呕吐,而且有迹象表明存在着高频率的某种类型的感染,例如,条件致病菌感染(见【注意事项】)等。研究显示,与吗替麦考酚酯静脉注射给药有关的不良反应特征与在口服给药中观察到的相似。使用吗替麦考酚酯治疗难治性肾脏移植的排斥反应的安全性特征与在三组对照中的, 每日3克、预防肾脏排斥反应的试验中观察到的特征相同。同接受静注皮质类固醇激素治疗的患者相比,腹泻和白细胞减少症,伴随贫血、恶心、腹痛、败血症、恶心和呕吐、消化不良等不良反应是主要的报道较多的不良事件。

恶性肿瘤

接受免疫抑制方案的患者,包括合并药物的患者,接受吗替麦考酚酯作为部分免疫抑制的患者,发生淋巴瘤和恶性肿瘤的危险性增加,尤其是皮肤发生的危险性增加(见【注意事项】)。在对肾脏,心脏和肝脏移植随访至少1年的患者进行的对照临床试验当中,接受吗替麦考酚酯治疗(2克或者3克每日)联合其他免疫抑制剂治疗的患者,有0.4%到1%发生淋巴增殖性疾病或者淋巴瘤。1.6%到3.2%的患者出现非黑色素瘤型皮肤癌;0.7% 到 2.1%的患者出现其它类型的恶性肿瘤。在肾脏和心脏移植的患者的3年安全性资料当中, 恶性肿瘤的发病率与1年的资料相比, 并没有发现任何意外改变。肝脏移植患者均随访了1年以上,3年以下。

在治疗难治性肾移植的对照试验中,平均随访为期42个月的淋巴瘤发生率为3.9%。

条件致病菌感染

所有移植患者的条件致病菌感染的风险都增高,风险随免疫抑制负荷增加而加大(见【注意事项】)。在接受吗替麦考酚酯(2克或者3克每日)与接受其他免疫抑制剂治疗且至少随访1年的肾脏(2克数据),心脏和肝脏移植患者当中进行了对照临床试验,最常见的条件致病菌感染是皮肤黏膜念珠菌病,巨细胞病毒血症/综合征和单纯疱疹病毒感染。其中巨细胞病毒血症/综合征的患者比例占13. 5%。

儿童(年龄在3个月到18周岁之间)

在对100名3个月到18周岁之间的儿科患者进行的临床研究中, 给予600mg/m2吗替麦考酚酯每日两次口服以后,出现的不良药物反应的类型和频率,在整体上与给予 1 克吗替麦考酚酯每日两次口服的成人患者中观察到的不良反应都是相似的。 但是,以下在儿童当中出现的频率10%的治疗-相关的不良事件,与成人中出现的治疗相关不良事件的频率相比,在儿科人群特别是在6周岁以下的儿童当中更加常见,包括:腹泻,白细胞减少症,败血症,感染以及贫血。

老年患者(65周岁)

同年轻人相比,老年人,尤其是接受本品作为联合免疫抑制方案一部分的患者,某些感染(包括巨细胞病毒属组织侵入病)、可能的胃肠出血和肺水肿的危险增加(见【注意事项】)。

下列吗替麦考酚酯口服给药的安全性特征

在一项预防肾脏移植排斥的对照试验,一项对照心脏移植试验,和一项对照肝脏移植试验(3项试验,2克和3克的数据)中,用吗替麦考酚酯治疗的患者10%和3 - <10%报告的不良事件如下表所示。

下列吗替麦考酚酯静脉内注射给药的安全性特征

研究显示与吗替麦考酚酯静脉注射给药有关的不良反应特征与在口服给药中观察到的特征相似。由于周围静脉输液引起的不良事件主要是静脉炎和血栓形成,用静注吗替麦考酚酯治疗的患者观察到两者的发生率都是4%。

成人吗替麦考酚酯治疗临床试验中与环孢菌素和皮质类固醇激素并用时≥10%和3 - 10%患者报告的不良事件

 

 

身体系统

 

肾脏移植的患者报告

的不良事件

(n=991)*

 

心脏移植的患者报告

的不良事件

(n=289)**

 

肝脏移植的患者报告

的不良事件

(n=277)***

 

全身情况

≥10%

 

虚弱无力、发热、头

痛,感染、疼痛(包

括腹部、 背部、 胸

部)、水肿、败血症

 

虚弱无力、发热、寒

战、头痛、感染、疼

痛(包括腹部、背部、

胸部)、水肿、败血

 

腹水、虚弱无力、寒

战、腹胀、发热、头

痛、疝气、感染、疼

痛(包括腹部、背部、

胸部)、水肿、腹膜

炎、败血症

 

3-10%

 

囊肿(包括淋巴囊肿

和积水)、腹胀、面

部水肿、流感样综合

征、出血、疝气、全

身乏力、盆腔疼痛

 

蜂窝织炎、囊肿(包

括淋巴囊肿和积水)、

腹胀、面部水肿、流

感样综合征、出血、

疝气、全身乏力、颈

部疼痛、皮肤苍白、

盆腔疼痛   

 

脓肿、蜂窝织炎、囊

肿(包括淋巴囊肿和

积水)、流感样综合

征、出血、全身乏力、

颈部疼痛   

 

血液和淋

巴系统

 

≥10%

 

贫血(包括低色素性

贫血)、白细胞增多

症、白细胞减少症、

血小板减少症

 

贫血(包括低色素性

贫血)、瘀癍、白细

胞增多症、白细胞减

少症、血小板减少症

 

 

贫血(包括低色素性

贫血)、白细胞增多

症、白细胞减少症、

血小板减少症

 

 

3-10%

 

瘀癍、红细胞增多症

瘀点、凝血酶原时间

延长、凝血活酶时间

延长

瘀癍、全血细胞减少、

凝血酶原时间延长

 

泌尿系统

≥10%

 

血尿、肾小管坏死、泌尿道感染

 

肾功能异常(肾功能

下降、   血清肌酐升

高)、少尿、泌尿道

感染

肾功能异常(肾功能

下降、   血清肌酐升

高)、少尿、泌尿道

感染

3-10%

蛋白尿、排尿困难、

肾盂积水、阳痿、肾

盂肾炎、尿频

 

排尿困难、血尿、阳

痿、夜尿增多、肾功

能衰竭、尿频、尿失

禁、尿潴留

急性肾功能衰竭、排

尿困难、血尿、肾功

能衰竭、阴囊水肿、

尿频、尿失禁

 

心血管营养

≥10%

 

高血压

心律失常、心动过

缓、心力衰竭、高

血压、低血压、心

包积液

 

高血压、低血压、心

动过速

3-10%

心绞痛、房颤、低血

压、体位性低血压、

心动过速、血栓形成、

血管扩张

 

心绞痛、心律失常

(包括室上性和室

性期前收缩、房扑、

室上性和室性心动

过速)、房颤、心

脏停搏、充血性心

力衰竭、体位性低

血压、肺动脉高压、

晕厥、血管痉挛、

静脉压升高

 

动脉血栓形成、房

颤、心律失常、心

动过缓、血管扩张、

晕厥

 

代谢/营养

≥10%

 

高胆固醇血症、高血

糖血症、高钾血症、

低钾血症、低磷酸血

酸中毒(代谢或者呼

吸)、胆红素血症、

BUN升高、肌酐升高、

酶水平升高(乳酸脱

氢酶、SGOT和SGPT)、

高胆固醇血症、高血

糖血症、高钾血症、

高脂血症、高尿酸血

症、循环血量增加、

低钾血症、低镁血症、

低钠血症、体重增加

胆红素血症、BUN升

高、肌酐升高、愈合

异常、高血糖血症、

高钾血症、低钙血症、

低钾血症、低血糖血

症、低镁血症、低磷

酸血症、低蛋白血症

3-10%

酸中毒(代谢或者呼

吸)、碱性磷酸酶升

高、脱水、酶水平升

高(γ-谷氨酰转肽

酶、乳酸脱氢酶、

SGOT和SGPT)、肌

酐升高、高钙血症、

高脂血症、循环血量

增加、低钙血症、低

血糖血症、低蛋白血

症、高尿酸血症、体

重增加

愈合异常、碱性磷酸

酶升高,碱中毒、脱水、

痛风、低钙血症、低

氯血症、低血糖血症、

低蛋白血症、低磷酸

血症、循环血量减少、

缺氧、呼吸性酸中毒、

口渴、体重减轻

 

     

酸中毒(代谢或者呼吸)、 碱性磷酸酶升

高、脱水、酶水平升高(SGOT和SGPT)、

高胆固醇血症、高脂

血症、高磷酸血症、循环血量增加、低钠

血症、缺氧、循环血量减少、体重增加、

体重减轻

 

胃肠道

≥10%

 

便秘、腹泻、消化不良、恶心和呕吐、口

腔念珠菌病

 

便秘、腹泻、消化不良、胀气、恶心和呕吐、口腔念珠菌病

 

肝功能检查值升高

(包括AST、ALT)、

食欲不振、胆管炎、

胆汁淤积性黄疸、便

秘、腹泻、消化不良、

胀气、肝炎、恶心和

呕吐、口腔念珠菌病

3-10%

肝功能检查值升高

(包括AST、ALT)、

食欲不振、胀气、胃

肠炎、胃肠道出血、

胃肠道念珠菌病、牙

龈炎、牙龈增生、肝

炎、肠梗阻、食管炎、

口炎

 

肝功能检查值升高

(包括AST、ALT)、

食欲不振、吞咽困难、

胃肠炎、牙龈炎、牙

龈增生、黄疸、黑便、

食管炎、口炎

 

吞咽困难、胃炎、胃

肠道出血、肠梗阻、

黄疸、黑便、口腔溃

疡、食管炎、直肠疾

病、胃溃疡

 

呼吸

≥10%

 

咳嗽增多、呼吸困难、

咽炎、肺炎、支气管

 

哮喘、咳嗽增多、呼

吸困难、咽炎、胸腔

积液、肺炎、鼻炎、

鼻窦炎     

 

肺不张、咳嗽增多、

呼吸困难、咽炎、胸

腔积液、肺炎、鼻窦

炎   

 

3-10%

哮喘、胸腔积液、肺

水肿、鼻炎、鼻窦炎

 

窒息、肺不张、支气

管炎、鼻衄、咯血、

打嗝、肿瘤、气胸、

肺水肿、痰液增多、

声音嘶哑   

 

哮喘、支气管炎、鼻

衄、过度通气、气胸、

肺水肿、呼吸念珠菌

病、鼻炎   

 

皮肤和附件

≥10%

 

痤疮、单纯疱疹病毒

痤疮、单纯疱疹病毒、带状疱疹、皮疹   

瘙痒、皮疹、出汗   

 

3-10%

脱发、皮肤的良性肿

瘤、真菌性皮炎、带

状疱疹、多毛症、瘙

痒、皮肤癌、皮肤增

生(包括光化性角化

病)、出汗、皮肤溃

疡、皮疹

 

皮肤的良性肿瘤、真

菌性皮炎、出血、瘙

痒、皮肤癌、皮肤增

生、皮肤溃疡、出汗

痤疮、真菌性皮炎、

出血、单纯疱疹、带

状疱疹、多毛症、皮

肤良性肿瘤、皮肤溃

疡、大疱性皮疹     

 

神经

≥10%

 

头晕、失眠、震颤

 

兴奋、焦虑、意识模

糊、抑郁、头晕、张

力亢进、失眠、感觉

异常、嗜睡、震颤   

焦虑、意识模糊、抑

郁、头晕、失眠、感

觉异常、震颤

 

3-10%

焦虑、抑郁、张力亢

进、感觉异常、嗜睡

抽搐、情绪不稳定、

幻觉、神经病、思维

异常、眩晕

 

兴奋、抽搐、谵妄、

口干、张力亢进、无

力、神经病、精神病、

嗜睡、思维异常

肌肉骨骼

≥10%

 

腿部抽搐、肌肉疼痛、

肌肉无力   

3-10%

关节痛、腿部抽搐、

肌肉疼痛、肌肉无力

关节痛     

 

关节痛、腿部抽搐、

肌肉疼痛、肌肉无力、

骨质疏松   

 

特殊感觉

≥10%

 

弱视

3-10%

弱视、白内障、结膜炎

视觉异常、结膜炎、

耳聋、眼睛疼痛、眼

睛出血、耳鸣

 

视觉异常、弱视、结

膜炎、耳聋

            

 

内分泌

 

≥10%

 

3-10%

 

糖尿病、甲状旁腺功

能障碍(PTH水平升

高)

 

糖尿病、Cushing综合

征、甲状腺功能亢进

 

 

糖尿病

*(总计n=1483)     **(总计n=578)    ***(总计n=564)

在上述研究肾脏移植排斥反应的预防的三组对照试验当中、接受2克每日吗替麦考酚酯治疗的患者的安全性特征在总体上优于接受3克吗替麦考酚酯治疗的患者。

 

上市后的经验

消化系统:结肠炎(有时由巨细胞病毒属引起)、胰腺炎、小肠绒毛萎缩的个别病例。

免疫抑制紊乱:严重的威胁生命的感染,例如脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道,有证据表明一定类型的感染如结核和非典型分枝杆菌感染有较高的发生率。

在使用吗替麦考酚酯治疗的患者中报告的进行性多灶性白质脑病(PML)病例中有患者死亡,报告的病例一般具有PML的危险因素,包括免疫抑制剂疗法和免疫

功能缺损。

先天性疾病:在怀孕期间联合应用吗替麦考酚酯和其他免疫抑制剂的孕妇的新生儿上有先天性畸形包括耳畸形的报道。

吗替麦考酚酯上市后的其他不良反应同在对照的肾脏,心脏和肝脏移植研究中的不良反应相似。

【禁 忌】

本药的过敏反应已被观察到,因此吗替麦考酚酯禁用于对于吗替麦考酚酯、麦考酚酸或药物中的其他成分有超敏反应的患者。

【注意事项】

接受免疫抑制剂治疗的患者,包括联合用药,接受吗替麦考酚酯作为部分免疫抑制治疗,发生淋巴瘤及其它恶性肿瘤的危险性增加, 尤其是皮肤(见【不良反

应】)。危险性与免疫抑制的强度和疗程有关,而与特定的免疫抑制剂无关。由于患者发生皮肤癌的危险性增加,应通过穿防护衣或含高防护因子的防晒霜

来减少暴露于阳光和紫外线下。

应告知接受吗替麦考酚酯治疗的患者,在出现任何感染症状,意外青肿,出血或其他骨髓抑制表征时立即汇报。

免疫系统的过度抑制可增加对感染的易感性,包括条件致病性感染,致死感染和败血症。

在使用吗替麦考酚酯治疗的患者中报告的进行性多灶性白质脑病(PML)病例中有患者死亡,报告的病例一般具有PML的危险因素,包括免疫抑制剂疗法和免疫

功能缺损。对于免疫抑制患者,医生应考虑对报告有神经症状的患者采取PML鉴别诊断,还应该考虑将神经病学家的会诊意见作为临床指征。

向育龄女性患者告知妊娠期间使用吗替麦考酚酯可能带来的风险(流产/胎儿畸形)。要求育龄期女性患者必须接受避孕咨询服务,必须采用有效避孕措施。建议

计划怀孕的患者,不要使用吗替麦考酚酯,除非使用其他免疫抑制药物不能得到有效治疗。

患者应被告知在吗替麦考酚酯治疗中进行疫苗接种可能效果欠佳。而且应当避免使用减毒活疫苗(见【药物相互作用】)。流感疫苗接种是有益的。流感疫苗接

种时,处方者应当参考国家指南。

吗替麦考酚酯同消化系统副反应的发生率增高有关,包括较多的胃肠道溃疡、出血、穿孔,所以吗替麦考酚酯应慎用于有活动性严重消化系统疾病的患者。

理论上讲,因为吗替麦考酚酯是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂,应避免用于罕见的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)遗传缺陷的患者, 如

莱-尼综合征和Kelley-Seegmiller综合征。

推荐吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤不联合使用,因为两者都可能引起骨髓抑制,联合给药没有进行临床研究。

考来烯胺会明显降低MPA AUC,当吗替麦考酚酯与其他会干扰肠肝循环的药物联合使用时应当注意,因为这些药物可能会降低吗替麦考酚酯的疗效。

因此肾脏移植患者应避免使用大于1克,一天两次的剂量,且需严密观察。

出现移植物功能延迟的患者中并不需要进行剂量调整,但患者应被密切监测。没有严重肾功能衰竭的心脏或者肝脏移植患者数据。

与年轻人相比,老年患者发生不良事件的风险更高(见【不良反应】)。

吗替麦考酚酯口服混悬液含有甜味剂,可产生苯基丙氨酸(相当于每5mL 口服混悬液2.78 mg)。因此,苯丙酮尿症的患者应慎用吗替麦考酚酯口服混悬液。

实验室监测

接受吗替麦考酚酯治疗的患者应做全血计数。治疗第一个月每周一次;第二、三个月内每月两次,以后的每月一次至一年。中性粒细胞减少症的发展,可能与吗替麦考酚酯、合并用药、病毒感染或者以上因素综合作用有关。如出现中性粒细胞减少症(绝对中性粒细胞计数<1.3103/μl),应中断吗替麦考酚酯治疗或者减量,并且应对这些患者进行密切观察。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠分类D。

对妊娠的大鼠和兔子,在器官形成期使用本药后,对胚胎发育有不利影响(包括致畸)。这些反应发生的剂量比与母体毒性相关的剂量低,并且低于临床推荐的肾脏移植剂量。在孕妇中未进行充分的对照研究。然而,由于本品已表明在动物中具有致畸作用,孕妇使用可能对胎儿产生伤害。所以应当避免孕妇使用吗替麦考酚酯,除非对胎儿潜在益处大于潜在的风险。

育龄妇女在开始治疗前1周内,  血清或者尿液妊娠试验应当阴性,敏感度至少为50mIU/mL。建议医师在取得妊娠试验阴性报告之前,不要开始吗替麦考酚酯治疗。

患者在开始吗替麦考酚酯治疗之前,  在治疗期间以及中止治疗后6周都必须采取有效的避孕措施,这也包括有不育症病史的患者,已行子宫切除术的患者无需避孕。除非采取节制的方法,否则患者必须同时采取两种可靠的避孕方法(见【药物相互作用】)。如果在治疗过程中怀孕,医生和患者应讨论是否要继续怀孕。

哺乳

对大鼠的研究发现本药可从乳汁中分泌。但尚不知在人类中是否会分泌到母乳中。由于很多药物可分泌到乳汁中,并且此药对哺乳的新生儿可产生潜在的严重不良反应,因此应根据此药对乳母的重要性,决定中止哺乳或停药。

【儿童用药】

根据肾脏移植后儿童的药代动力学和安全性数据, 推荐剂量是吗替麦考酚酯口服600mg/m2 ,一天两次(最大至1克,一天两次)。参见临床药理学、临床试验、不良反应和用量用法。

在接受心脏或肝脏同种异体移植的儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

【老年用药】

吗替麦考酚酯的临床试验中未包括足够的65岁或以上的老年人,不能确定老年人的效果是否与年轻人不同。其他报道的临床经验也没有确定老年人和年轻人的效

果差异。总的来说,老年人的剂量选择要慎重,因为更多老年人的肾脏、心脏和肝脏功能下降和更多合并应用其他药物。与年轻人相比,老年人的不良反应可能更多

见。

【药物相互作用】

阿昔洛韦:同时服用吗替麦考酚酯和阿昔洛韦,MPAG和阿昔洛韦的血浆浓度均较单独用药时有所升高。由于肾功能不全时,MPAG血浆浓度升高,阿昔洛韦浓度也升高,所以两种药物竞争从肾小管分泌的潜在性的存在,使两种药物的血浆浓度可能进一步升高。

含氢氧化镁和氢氧化铝的抗酸药:同时服用抗酸药,吗替麦考酚酯吸收减少。

消胆胺:正常健康受试者,预先服用消胆胺4天,4克一天三次 ,单剂给药吗替麦考酚酯1.5g,MPA的AUC下降约40%。推荐吗替麦考酚酯不和消胆胺或其他影响肝肠循环的药物合用。

环孢菌素A:环孢菌素A(CsA)的药代动力学不受吗替麦考酚酯的影响。但在肾移植患者中,与联合使用西罗莫司和类似剂量吗替麦考酚酯的患者相比,合并使用吗替麦考酚酯和环孢菌素A可将MPA降低30-50%。

更昔洛韦:根据推荐剂量的单剂口服吗替麦考酚酯和静注更昔洛韦的研究结果,和已知肾损伤对吗替麦考酚酯(见【药代动力学】和【注意事项】)与更昔洛韦药代动力学的影响,预计这些试剂的联合给药(竞争肾小管分泌的机制)将导致MPAG和更昔洛韦浓度的增加。预计MPA药代动力学没有实质性改变,也无需调整吗替麦考酚酯的剂量。在肾损伤的患者当中,吗替麦考酚酯与更昔洛韦或者它的前药,如缬更昔洛韦联合给药时,应对其进行仔细监视。

口服避孕药:口服避孕药的药代动力学不受同服吗替麦考酚酯的影响。 18例银屑病的妇女连续3个月经周期的研究表明, 吗替麦考酚酯(1克,一天两次)与含有乙炔雌醇(0.02-0.04mg)和左炔诺孕(0.05-0.20mg),去氧孕烯(0.15mg)或孕二烯酮(0.05-0.10mg)的结合型口服避孕药联合给药,黄体酮、LH和FSH的血清水平无显著影响,暗示吗替麦考酚酯对口服避孕药的卵巢抑制功能可能无影响。

利福平:经过剂量校正后,在单心肺移植的患者合并利福平给药时观察到MPA的暴露(AUC0-12h)下降了70%。因此建议在合并使用此药的时候,对MPA的暴露水平进行监测,并相应地调整吗替麦考酚酯的剂量,以维持临床疗效。

他克莫司:在接受肝脏移植的患者中,合并使用他克莫司和吗替麦考酚酯对MPA的AUC或Cmax没有影响。  最近在肾移植患者中进行的一项研究也观察到了类似的结果。

 在肾移植患者中发现,吗替麦考酚酯不会改变他克莫司的浓度。

但是在肝脏移植患者中,给予他克莫司服用者多剂吗替麦考酚酯(1.5克,一天两次)后,他克莫司的AUC大约增加20%。

甲氧苄啶/磺胺甲基异 唑、氟哌酸和甲硝唑:单独将吗替麦考酚酯与任何抗生素联合使用未观察到对MPA的全身暴露量产生影响。相反,给予单剂吗替麦考酚酯后,联合使用氟哌酸和甲硝唑可以将MPA的AUC0-48降低30%。

其它相互作用:吗替麦考酚酯与丙磺舒合用, 在猴子试验中可使血浆MPAG AUC升高3倍。因此,其他从肾小管分泌的药物都可能与MPAG竞争, 因此可使MPAG和其他通过肾小管分泌的药物浓度升高。

在成人和儿童患者中,合并使用司维拉姆和吗替麦考酚酯可以使 MPA的 Cmax 和AUC0-12分别降低30%和25%。这些数据表明,  首选在服用吗替麦考酚酯后2小时应用司维拉姆和其它钙游离磷酸盐结合剂,从而将其对MPA吸收的影响降至最低。

活疫苗:免疫反应损伤的患者不应当使用活疫苗。对其他疫苗的抗体反应也可能会减少。

【药物过量】

临床试验及上市后经验中已有吗替麦考酚酯过量的报告。其中许多病例没有不良事件。在报告了不良事件的药物过量病例中,不良事件属于药物已知的安全性范围特征。

估计吗替麦考酚酯过量可能会导致免疫系统的过度抑制,增加感染和骨髓抑制的易感性(见【注意事项】)。如果出现中性粒细胞降低,请停用吗替麦考酚酯或减少剂量(见【注意事项】)。

血液透析不能清除MPA。但是,如果MPAG血浆浓度较高(大于100μg/ml),则可以清除少量MPAG。另外,通过增加药物的分泌,MPA可被胆酸结合剂消除,如消胆胺(见【药代动力学】)。

【药理毒理】

作用机理

在实验动物模型中已经证实吗替麦考酚酯能延长同种异体移植物的存活期(包括肾脏、心脏、肝脏、大肠、肢体、小肠、胰岛和骨髓移植)。

吗替麦考酚酯也能逆转狗肾脏和大鼠心脏移植模型中的急性排斥反应。在大鼠的主动脉和心脏同种移植模型和猿类心脏异种移植模型中吗替麦考酚酯也能抑制增殖性动脉血管病。在这些实验中,吗替麦考酚酯为单独使用或和其他免疫抑制剂合用。在动物模型中吗替麦考酚酯表现出抑制免疫介导的炎性反应,在鼠类的肿瘤移植模型中还可抑制肿瘤的生长和延长生存期。

吗替麦考酚酯口服后可迅速吸收并水解为MPA的形式,是活性代谢产物。MPA是强效的、选择性的、非竞争性和可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂,因此能够抑制鸟嘌呤核苷的从头合成途径使之不能形成DNA。 因为T 和B 淋巴细胞的增殖严格依赖于嘌呤的从头合成,而其他的细胞可以利用补救途径,因此MPA有抑制淋巴细胞增殖的作用。MPA可以抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的 T 和 B 淋巴细胞增殖。MPA还可以抑制B 淋巴细胞产生抗体。MPA可以抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化,而糖蛋白的糖基化是细胞与内皮细胞粘附相关的,因此可抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。吗替麦考酚酯不能抑制外周血单核细胞活化的早期反应,如白介素 -1和白介素-2的产生等, 但可以抑制这些早期反应所导致的DNA合成和增殖反应。

致癌性、致畸性和对生殖的影响

在小鼠104周口服吗替麦考酚酯致癌性研究中,每日达 180mg/kg 无致癌性。通过体表面积的差异校正,最大剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量(2g/d)的0.5倍,是心脏移植剂量(3g/d)的0.3倍。在大鼠104周口服吗替麦考酚酯致癌性研究中,每日达15mg/kg 无致癌性。 通过体表面积的差异校正,最大剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的0.08倍,  是心脏移植剂量的0.05倍。虽然动物接受的剂量低于患者接受的剂量,但这是这些种属动物能耐受的最大量,足以评价对人类的潜在危害(见【注意事项】)。5个实验评价了吗替麦考酚酯潜在的遗传毒性。吗替麦考酚酯在小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶分析和体内小鼠微核分析中显示有遗传毒性,在微生物突变分析、酵母菌基因转化分析和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变分析中显示无遗传毒性。

吗替麦考酚酯在 20mg/kg/d 时对雄性大鼠的生殖能力无影响。 通过体表面积的差异校正,这个剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的0.1倍,是心脏移植剂量的0.07倍。在雌性大鼠的生殖和生育研究中,在剂量为4.5 mg/kg/d 时母鼠未出现毒性反应而F1代出现了畸形(主要是头和眼)。通过体表面积的差异校正,这个剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的0.02倍,  是心脏移植剂量的0.01倍。对F1代或随后后代的生殖和生育无影响。

【药代动力学】

 口服或静脉给药后,吗替麦考酚酯迅速并完全代谢为活性代谢产物MPA。药物口服吸收迅速和基本完全吸收。 MPA代谢为酚化葡萄糖醛麦考酚酸(MPAG)的形式,后者无药理活性。原药吗替麦考酚酯在静脉注射的过程中在身体中可以检测到,注射停止或口服后很短时间(大约5分钟)吗替麦考酚酯的浓度低于可定量的下限(0.4μg/ml)。

 吸收:在12例健康志愿者中口服吗替麦考酚酯的平均绝对生物利用度相当于静注的94%(根据MPA的AUC)。在肾移植患者中多次给药至每天3克时,MPA血浆浓度时间曲线下面积(AUC)表现为与剂量成比例的增高(见下述药代动力学参数表)。

在肾移植患者每天用药1.5克,  一天两次时,食物(27克脂肪,650大卡热量)对吸收的程度无影响(根据MPA的AUC)。但食物使MPA的Cmax降低40%(【见用法用量】)。

分布:在12例健康志愿者中静脉注射和口服的MPA的平均 (标准差)表观分布容积分别为3.6(1.5)和4.0(1.2)L/kg。在与临床相应的浓度,  97%的MPA与血浆白蛋白结合。在稳定期肾移植患者中MPAG正常浓度下,82%的MPAG与血浆白蛋白结合; 但MPAG的浓度升高时(见于肾功能异常和肾移植术后移植物功能延迟的患者),因为MPAG和MPA竞争与白蛋白结合,MPA与白蛋白的结合下降。 血和血浆的放射性浓度的平均比值约为0.6提示了MPA和MPAG没有广泛分布到血液的细胞成分。

在体外研究中评价了其他试剂对MPA与血清白蛋白或血浆蛋白结合的影响,水杨酸(在血清白蛋白中25mg/dL时)和MPAG(在血浆蛋白中460μg/mL时)可以增加游离MPA的比例。在超过临床中能遇到的浓度时,环孢素A、地高辛、 奈普生、强的松、心得安、免疫抑制剂、茶碱、甲苯磺丁脲和华法令均不能增加游离MPA的比例。 MPA的浓度高达 100μg/mL时对华法令、地高辛和心得安与蛋白结合无影响,但使茶碱的结合由53%降低到45%,使苯妥英钠的结合由90%降低到87%。

代谢:口服或静脉给药后吗替麦考酚酯完全代谢为活性产物MPA。口服给药后在全身吸收前就代谢为MPA。MPA主要通过葡萄糖醛酸转化酶形成酚化葡萄糖醛麦考酚酸(MPAG),后者不是药理学上的活性成分。 在体内,MPAG通过肝肠循环被转化成MPA。在健康志愿者口服吗替麦考酚酯后尿中也可检测到下列2-羟基乙基吗啉成分:N-(2-羧基乙基)-吗啉、N-(2-羟基乙基)-吗啉和N端氧化的N-(2-羟基乙基)-吗啉。

在服药后6-12小时后可观察到血浆MPA浓度的第二个峰值。同时服用消胆胺 (4克,一天两次),可以使MPA的AUC大约降低40%(主要降低了AUC曲线的终末部分的药物浓度)。这个现象提示了肝肠循环提高了MPA的血浆浓度。

肾功能不全患者的吗替麦考酚酯的代谢物血浆浓度升高, MPA提高50%和MPAG提高3到6倍。

清除:只有少量以MPA形式从尿液中排出(不足剂量的1%,可忽略)。口服放射标记的吗替麦考酚酯后,原有放射剂量可以完全回收,服用剂量的 93%在尿中回收,6%在粪便中回收。 大多数(约87%)药量以MPAG的形式从尿液中排出。在临床应用的浓度下, MPA和MPAG通常不能通过血液透析清除。但是MPAG的血浆浓度升高(>100μg/mL)时少量MAPG可通过血液透析清除。胆酸结合剂,如消胆胺,通过影响药物的肝肠循环可以降低MPA的曲线下面积(见【药物过量】)。

MPA的半衰期和血浆清除率的平均值(标准差)在口服给药分别为17.9(6.5)小时和193(48)mL/min,在静脉给药分别为16.6(5.8)小时和177(31)mL/min。

健康志愿者、肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者的药代动力学:下面用平均值(标准差)来表明MPA的药代动力学参数,包括健康志愿者吗替麦考酚酯一次给药的参数和肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者多次给药的参数。肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者在移植后的早期(移植后40天内)较移植后晚期 (移植后3-6月)的MPA  AUC大约低20-41%,平均Cmax低32-44%。

在肾脏移植患者刚移植后静脉给予吗替麦考酚酯(1克,2小时输完,一天两次,连用5天)的MPA   AUC较口服同样剂量者高约24%。 在肝脏移植患者中静脉给予吗替麦考酚酯1克,一天两次,随后给予口服1.5克,一天两次的MPA  AUC的平均值与肾脏移植后给予1克 ,一天两次相似。

 

健康志愿者(单次剂量)、肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者(多次给药)给予

吗替麦考酚酯后的药代动力学参数

 

 

 

 

剂量和途径

Tmax

     (h)   

 

Cmax

(μg/mL)

 

总AUC

(μg·h/mL)

 

健康志愿者

(单次给药)

1g/口服

0.80

(±0.36)

 (n=129)

24.5

(±9.5)

(n=129)

63.9

(±16.2)

 (n=117)

 

 

肾脏移植患者(每天二次给药)        移植后时间)

剂量和途径

Tmax(h)

Cmax(μg/mL)

 

 

二次剂量间期的

AUC(0-12h)

(μg·h/mL)

 

5天

1g/静脉    

 

1.58

(±0.46)

  (n=31)

 

12.0

(±3.82)

  (n=31)

 

40.8

(±11.4)

(n=31)

6天  

 

1g/口服    

 

1.33

(±1.05)

(n=31)   

 

10.7

(±4.83)

  (n=31)

 

32.9

(±15.0)

(n=31)   

 

早期(40天内)

1g/口服

1.31

(±0.76)

(n=25)

8.16

(±4.50)

(n=25)

27.3

(±10.9)

(n=25)

早期(40天内)

1.5g/口服  

 

1.21

(±0.81)

(n=27)

 

13.5

(±8.18)

(n=27)

38.4

(±15.4)

(n=27)

晚期(>3月)

1.5g/口服

0.90

(±0.24)

(n=23)

24.1

(±12.1)

(n=23)

65.3

(±35.4)

(n=23)

心脏移植患者(每天二次给药)        移植后时间)

剂量和途径

Tmax(h)

Cmax(μg/mL)

 

二次剂量间期的

AUC(0-12h)

(μg·h/mL)

 

早期(出院前)

1.5g/口服

1.8

(±1.3)

(n=11)

11.5

(±6.8)

(n=11)

43.3

(±20.8)

(n=9)

晚期(>6月)

1.5g/口服

1.1

(±0.7)

(n=52)

20.0

(±9.4)

(n=52)

54.1

(±20.4)

(n=49)

肝脏移植患者(每天二次给药)        移植后时间)

剂量和途径

Tmax(h)

Cmax(μg/mL)

 

二次剂量间期的

AUC(0-12h)

(μg·h/mL)

4-9天

1g/口服

1.50

(±0.517)

(n=22)

17.0

(±12.7)

(n=22)

34.0

(±17.4)

(n=22)

早期(5-8天)

1.5g/口服

1.15

(±0.432)

(n=20)

13.1

(±6.76)

(n=20)

29.2

(±11.9)

(n=20)

晚期(>6月)

1.5g/口服

1.54

(±0.51)

(n=6)

19.3

(±11.7)

(n=6)

49.3

(±14.8)

(n=6)

AUC(0-12h)的数值是从4小时取样的数据中推断得到的,2片500mg的片剂与4片250mg的片剂生物等效。

特殊人群的药代动力学:下面用平均值(±标准差)来表明在肾功能或肝功能异常的非移植患者单次口服吗替麦考酚酯的MPA的药代动力学参数。

 

肾功能异常

(患者列数)

剂量

Tmax(h)

Cmax(μg/mL)

 

AUC(0-96h)

(μg·h/mL)

健康志愿者

GFR>80mL/min/1.73㎡(n=6)

1g

0.75

(±0.27)

25.3

(±7.99)

45.0

(±22.6)

轻度肾功能异常

GFR50-80mL/min/1.73㎡(n=6)

1g

0.75

(±0.27)

26.0

(±3.82)

59.9

(±12.9)

中度肾功能异常

GFR25-49mL/min/1.73㎡(n=6)

1g

0.75

(±0.27)

19.0

(±13.2)

52.9

(±25.5)

重度肾功能异常

GFR<25mL/min/1.73㎡(n=6)

1g

1.00

(±0.41)

16.3

(±10.8)

78.6

(±46.4)

肝功能异常

(患者例数)

剂量

Tmax             (h)

Cmax                 (μg/mL)

AUC(0-96h)

(μg·h/mL)

健康志愿者

(n=6)

1g

0.63

(±0.14)

24.3

(±5.73)

29.0

(±5.78)

酒精性肝纤维化

(n=18)

1g

0.85

(±0.58)

22.4

(±10.1)

29.8

(±10.7)

 

肾功能不全的患者

在一个单剂研究中口服胶囊或静脉40min给药,严重慢性肾功能不全的志愿试者(肾小球过率(GFR)小于25ml/min/1.73㎡的血浆MPA的AUC比正常健康志愿者(GFR>80mL/min/1.73㎡)高75%。而且单次服用后,严重肾功能不全的志愿受试者MPAG的AUC比正常健康志愿者高3-6倍,这与我们已知的MPAG由肾脏消除一致。MPAG长期增高的安全性尚无数据。

严重慢性肾功能不全者(GFR小于25mL/min/1.73㎡)单次静脉给药1克的血浆MPA AUC为62.4(±19.3)μg·h/mL(n=4)。对严重慢性肾功能不全患者,多剂量吗替麦考酚酯的代谢情况尚未研究(见【注意事项】和【用法用量】)。

肾移植术后移植物功能延迟的患者平均MPA的AUC(0-12h)与那些移植物功能正常的术后患者相类似。在出现移植物功能延迟的患者中有可能出现短暂的血浆MPA游离比例增高或浓度升高,但在出现移植物功能延迟的患者中并不需要进行剂量调整。肾移植术后移植物功能延迟的患者平均MPAG的AUC(0-12h)与那些移植物功能正常的术后患者相比高2-3倍(见【注意事项】和【用法用量】)。

在8例肾移植后原发性移植物无功能的患者中,28天多次给药后血浆MPAG的浓度累积到6-8倍,MPA的浓度累积到1-2倍。

吗替麦考酚酯的药代动力学并不因血液透析而改变。血液透析通常不能清除MPA和MPAG。但是MPAG的血浆浓度升高(>100μg/mL)时少量MPAG可通过血液透析清除。

肝功能不全患者

18例酒精性肝硬化和6例健康志愿者参加了单次剂量(1克口服)的研究,结果表明健康志愿者和酒精性肝硬化者的药代动力学相似,提示了肝脏对MPA的葡萄糖醛酸化过程相对不受肝实质疾病的影响。但是要注意到不知因何原因本试验中健康志愿者的AUC较其他试验的健康志愿者低50%,这样使健康志愿者和酒精性肝硬化者之间很难比较。其他原因的肝脏疾病如原发胆汁性肝硬化可能产生不同的效果。6例因酒精性肝硬化而重度肝功能异常(氨基比林呼吸实验小于剂量的0.2%)患者给予单次剂量(Ig静脉给药),MMP可以迅速转换为MPA。MPA AUC为44.1(±15.5)μg·h/mL。

儿童

在同种异种移植后接受了吗替麦考酚酯口服混悬液600mg/㎡一天两次治疗的55例儿童(1-18岁)中评价了MPA和MPAG的药代动力学参数。MPA的药代动力学参数见下表。

不同年龄和同种异体移植后不同时间的MPA的药代动力学参数(平均值±标准差)

 

年龄(例数)

时间

峰值时间          (h)

剂量校正后ɑ的Cmax(μg/mL)

剂量校正后ɑAUC(0-12h)

(μg·h/mL)

 1-2岁  (6) d

1-6岁 (17)

6-12岁 (16)

12-18岁 (21)

 

 

早期(7天)

3.03(4.70)

1.63(2.85)

0.94(0.546)

1.16(0.830)

10.3(5.80)

13.2(7.16)

13.1(6.30)

11.7(10.7)

22.5(6.66)

27.4(9.54)

33.2(12.1)

26.3(9.14)b

 1-2岁  (4) d

1-6岁 (15)

6-12岁 (14)

12-18岁 (17)

 

 

晚期(3月)

0.725(0.276)

0.989(0.511)

1.21(0.532)

0.978(0.484)

23.8(13.4)

22.7(10.1)

27.8(14.3)

17.9(9.57)

47.4(14.7)

49.7(18.2)

61.9(19.6)

53.6(20.3)c

  1-2岁  (4) d

 1-6岁 (12)

6-12岁(11)

12-18岁(14)

 

晚期(9月)

0.604(0.208)

0.869(0.479)

1.12 (0.462)

1.09 (0.518)

25.6(4.25)

30.4(9.16)

29.2(12.6)

18.1(7.29)

55.8(11.6)

61.0(10.7)

66.8(21.2)

56.7(14.0)

a剂量调整为相当于600mg/m2 b n=20 c n=16 d 一个亚组为1-6岁

儿童服用吗替麦考酚酯混悬液600mg/m2一天两次(最大1克,一天两次)的平均MPA AUC值与成人肾移植后早期服用吗替麦考酚酯胶囊1克,一天两次相似。数据的变异率很大。在成人中观察到移植后早期的MPA AUC值是移植后晚期(>3月)的45%-53%。在1-18岁间的儿童,移植后早期和晚期的MPA AUC值相似。

性别

几个试验的数据汇总来观察MPA的药代动力学有无差别(剂量调整为相当于1g/m2)。男性和女性的MPA AUC(1-12h)值为别32.0±14.5(n=79)和36.5±18.8μg·h/mL(n=4);男性和女性的MPACmax分别为9.96±6.19和10.6±5.64μg/mL

差异无临床意义。

老人

吗替麦考酚酯在老年人中的药代动力学数据未被正式研究过。

 

【贮藏】

15-30℃间贮存,避免潮湿。在包装上标明的有效期后不能再服用。

药品请存放于小孩接触不到处。

【包装】

铝铝泡罩包装。

10片/板,4板/盒;10片/板,2板/盒;8片/板,5板/盒。

【执行标准】YBH30692005

【批准文号】国药准字H20052083

【生产企业】

企业名称:杭州中美华东制药有限公司

生产地址:杭州市莫干山路866号祥符桥

邮政编码:310011

电话号码:0571-89903388(总机),800-8571016

传真号码:0571-89903366

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