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重新认识环孢素A肾毒性

来源:《生命之花》杨顺良 时间:2017-08-15 15:55 浏览量:750

 

 

肾移植历史充满着挑战。开展肾脏移植的前三十年,由于缺少有效的免疫抑制药物,约30%~50%的移植肾在术后最初的几个月内失功,很少能获得长期存活,一般都将1年或2年移植肾存活率作为移植成功的标准。1980年代早期,环孢素的应用是个分水岭。服用环孢素A后,急性排斥反应发生率由64.7%迅速下降至32.3%,排斥不再是不可避免的威胁,相当多的肾移植受者从不出现排斥,并获得了长期健康带功能生存。肾脏移植真正开始进入临床,为越来越多的尿毒症患者带来新生。

 

不过,环孢素A使用又带来了另一麻烦,即肾毒性。Calne教授最初使用环孢素A时,由于没有任何经验可循,又缺少强效辅助免疫抑制剂,仅单用环孢素A来抑制排斥反应,剂量高达15~25mg/Kg,结果,15例肾移植受者中,6例发生无尿,其他9例肾功能减退。斯坦福大学Myers教授则在服用环孢素A治疗的心脏移植受者中,发现2例终末期肾脏疾病,因为这些受者接受心脏移植时肾功能被推测是正常,心脏移植后不可逆性肾功能的受损自然就被认作是由环孢素A引起的。2003年,澳大利亚Nankivell教授在《新英格兰医学杂志》发表了一篇非常著名的研究报告。他对120例胰肾联合移植受者进行连续肾活检,共获得961个活检标本,发现服用环孢素A 3个月肾毒性发生率15%,1年后升至40%,10年时几乎所有受者均存在环孢素A肾毒性。由此得出结论,环孢素A肾毒性是后期移植肾组织纤维化、动脉透明变性以及肾功能下降的主要原因。此项研究影响巨大,移植学界似乎形成了一个“共识”,即环孢素A作为最有效的免疫抑制药存在肾脏毒性,环孢素A的应用必然会导致肾功能的下降,特别是会引起“慢性移植肾肾病”。

 

不过,在实验室技术不断发展与支持下,通过严谨的临床试验,对环孢素A肾毒性存在与否,以及严重程度又有了一些新的认识。复习文献可以发现,环孢素A诱发的肾功能损害动物模型大多以啮齿类为对象。为了成功造模,需要给予超大剂量的环孢素A,每天50 mg/kg,无盐饮食,或者两者同时应用。临床上,在高剂量服用环孢素A时,确实会发生移植肾功能损害,特别是每天剂量达25 mg/kg的受者更易出现。而在使用较低剂量环孢素A的受者中,加强水化治疗就可减轻肾毒性程度,若停用环孢素A还可逆转已发生的肾毒性。

 

进入21世纪,大部分受者移植前会接受舒莱或抗胸腺细胞球蛋白等药物进行免疫诱导治疗,术后推迟服用环孢素A,且初始用量已减至4~6mg/Kg,大大低于环孢素A刚刚进入临床时的用量,发生肾毒性的机率大大减少。随着时间的推移,环孢素A用量和血浓度不断下降,基本维持在一个不发生排斥的水平。此时虽然仍可发生环孢素A肾毒性,但在比较环孢素A肾毒性与免疫抑制强度的重要性上,Opelz教授认为,免疫抑制不足时,移植肾损伤更重,长期存活率更低。Nankivell教授的研究结果也显示,长期使用环孢素A的受者尽管肾毒性发生率逐年升高,但移植肾存活率非常高,术后10年时移植肾功能仍然很好。显然,当初有关环孢素A存在肾毒性的判断明显属于过度诊断,肾毒性的发生率和危害性被过度夸大。

 

当然,环孢素A使用不当时确实会发生肾毒性。为了减少环孢素A肾毒性,各国学者都在探索无环孢素A免疫抑制方案的有效性和安全性,结果并不尽如意,相当一部分受者仅是短期肾功能得到改善,但长期肾存活率没有相应地提高,反而出现了亚临床排斥。一些原本为了替代环孢素A方案的治疗策略,结果非但未成功替代环孢素A,反而帮助进一步优化了环孢素A方案,并且,环孢素A方案之前未被正确认识的安全性,也藉此得到了更多的关注及重视。近年来一些大型多中心临床试验(如Symphony试验,Caesar试验,ORION试验)均证明,环孢素A为基础的免疫抑制治疗下,移植肾功能至少是稳定的,移植肾存活率等同,或优于其他任何方案。

 

人类对任何事物的认识过程均是不断深化的。作为器官移植领域具有里程碑式的药物,环孢素A已在临床使用30年,至今仍是免疫抑制治疗的基石。不断涌现的新的研究结果证实,环孢素A肾毒性并没有10多年前预期的那么严重,对移植肾失功的影响有限。为避免环孢素A肾毒性的发生,必须强调个性化合理使用此药。